A lo largo del itinerario que atravesava el Alpe de la Luna hacia Marche, donde se encaminaban los peregrinos, los monjes camaldulenses construyeron en 1192 un pequeño monasterio. El complejo, en medio de verdes bosques y arroyos de agua, incluía también un hospital y un hospicio con la función de acoger a los caminantes.
La historia de la Ermita de Montecasale, cerca de Sansepolcro, cambió en 1213: regalada a San Francisco por el Obispo de Città di Castello, se convirtió en un lugar de primera importancia para la espiritualidad y la tradición franciscanas. Aquí permanecieron los frailes de la orden hasta 1268, cuando fueron sustituidos por una pequeña comunidad de ermitaños que seguían la regla de San Agustín. A principios del Siglo XVI se asentaron aquí los Frailes Menores Capuchinos, que aún residen aquí.
La Ermita, tal y como es hoy, es el resultado de una restauración renacentista. Sin embargo, el complejo conserva la disposición original característica de los monasterios franciscanos más antiguos, con la yuxtaposición de pequeños edificios relacionados con las funciones monásticas. Es un notable ejemplo de arquitectura pobre, realizada con materiales locales e inspirada en la vida sencilla de los religiosos.
La obra de arte más antigua que se conserva es una valiosa escultura de madera policromada de la Virgen con el Niño, que se dice que fue rescatada de las ruinas del castillo cercano y traída aquí por San Francisco mismo. Pero ésta no es la única huella del paso del Santo por este lugar: la piedra sobre la cual durmió, un crucifijo, tres pequeñas urnas que contienen algunas reliquias, dos cráneos de los tres ladrones que convirtió, toda la ermita es rica en recuerdos franciscanos.