Valtiberina está situada en la parte más oriental de la región y toma su nombre del río Tíber que atraviesa toda su longitud, hasta la frontera con Umbría.
Un itinerario por Valtiberina puede comenzar en Anghiari, uno de los pueblos medievales más bellos de Italia, conocido por su famosa Batalla homónima del 1440 en la que las tropas de Florencia derrotaron a aquellas de Milán.
En cambio, el pueblo de Sansepolcro está fuertemente vinculado a la figura de Piero della Francesca: el artista, que firmaba como Pietro dal Borgo, inmortalizó Sansepolcro en muchas de sus obras, exaltando sus peculiaridades.
Por último, merece la pena visitar Pieve Santo Stefano, la Ciudad del Diario: desde el 1984 este pueblo acoge el Archivo Nacional de Diarios, obra del periodista y escritor Saverio Tutino, que recoge miles de diarios, memorias y cartas.