Castelmuzio es una encantadora aldea medieval de origen etrusco-romano, casi intacta, mencionada en documentos del siglo IX de la Abadía Amiatina de San Salvatore con el nombre de Casale Mustia. En algunos textos conservados en el Archivo Estatal de Siena del 1213, aparece con el nombre de Castel Mozzo (castillo cortado). Sus habitantes simplemente lo llaman Castillo.
Como el resto de la zona, pertenecía a los poderosos Señores Cacciaconti de Scialenga, cuyos vastos dominios incluían la finca de Fratta, no lejos de Sinalunga, hasta el Castrum de Montepulciano.
En el 1270 Castel Mozzo pasó a la República de Siena y, en el 1354, la aldea pasó a ser propiedad del Hospital Santa Maria della Scala de Siena, cuyo escudo (con una escalera) todavía se puede ver en los frisos que adornan las fachadas de algunas de las fincas de la zona. Durante algún tiempo dominada por los Salimbeni, fue adquirida por los Piccolomini que permanecen como propietarios hasta la reconquista por parte de Siena. Con la derrota de la República de Siena, Castelmuzio fue anexado por los Medici al Gran Ducado de Toscana.