De origen etrusco -el pueblo probablemente recibió su nombre de un templo dedicado a la diosa Isis-, Montisi se convirtió en un puesto avanzado romano y, en el Siglo XII, pasó a ser el castillo de la familia Cacciaconti.
Aún hoy, una de las historias más conocidas de la zona se refiere a Simone Cacciaconti que, en el Siglo XII, tras repartirse las tierras con sus dos hermanos, intentó imponerse en el pueblo ante los signos de creciente independencia por parte de los habitantes: se produjo una sangrienta batalla y, aunque victorioso, Simone saqueó las tierras, matando a la mayoría de la gente.
A su muerte, Cacciaconti dejó las tierras de Montisi al Hospital Santa Maria de la Scala de Siena, que, en el Siglo XVI, construyó un granero fortificado para almacenar, custodiar y defender los productos provenientes de los vastos territorios que poseía en Val d'Orcia, Crete Senesi y Maremma.
El Granero de Montisi es una estructura fortificada de aspecto imponente, que ha sufrido numerosas ampliaciones y renovaciones en épocas sucesivas. También formaba parte del complejo una torre -réplica a escala de la torre de Mangia de Siena- destruida por las tropas alemanas en 1944.
Hoy en día, el Granero alberga uno de los teatros más pequeños del mundo.
El principal lugar de culto de la ciudad es la Parroquia de Santa Anunciada, del Siglo XIII y remodelada varias veces a lo largo de los siglos; en su interior se encuentra el retablo Virgen con el Niño entre los santos Pablo, Santiago, Pedro y Luis Rey de Neroccio, de Bartolomeo de' Landi, que data de 1456.
Otras iglesias del pueblo son el Oratorio de San Antonio Abate -que alberga una exposición de objetos sagrados- y el Santuario de la Virgen de las Nieves, patrona de Montisi, a lo largo de la carretera que va hacia San Giovanni d'Asso.
