Sansepolcro está situado a los pies del último tramo de los Apeninos Toscanos y domina Valtiberina que se abre en un vasto anfiteatro de montañas y colinas bordeado por el Alpe de la Luna, Massa Trabaria, las colinas de la cercana Umbría, las montañas de Aretino y el Alpe de Catenaia. El territorio de Sansepolcro está rodeado de suaves colinas verdes con extensiones de tabaco.
La tradición atribuye a Sansepolcro un origen mítico. Gracias al trabajo de dos santos peregrinos, Arcano y Egidio que, en su camino de regreso de la Tierra Santa, se detuvieron en este valle para construir una capilla para custodiar las Sacras Reliquias.
Con el paso de los años, alrededor de esta capilla se construyó la catedral dedicada a San Juan y todo a su alrededor se formó el pueblo que por esta misma razón fue llamado "del Santo Sepolcro".