El estilo de Botticelli es único entre sus pares de Florencia del Cuatrocientos: figuras aparentemente sin huesos y sin sombras, con una elegancia decorativa diferente al realismo de sus pares. Si miran de cerca, verán que delineó rostros y cuerpos con una fina línea negra, una técnica que pasó a su estudiante Filippino Lippi.
Botticelli nunca se casó y expresó una fuerte aversión a la idea del matrimonio, una perspectiva que según él le daba pesadillas. Se dice que sufrió un amor no correspondido por Simonetta Vespucci, una noble casada, según la creencia popular, el modelo de el Nacimiento de Venus, a pesar de que ella había muerto años antes de realizar esa obra. También está representada en un retrato muy halagador en los Uffizi.
Botticelli hubiera podido ser más famoso por sus trabajos mitológicos y retratos seculares, pero era muy religioso, y realizó más pinturas de la Virgen y retablos que cualquier otra cosa. En su vejez, Botticelli fue uno de los seguidores del profundamente moralista fraile Savonarola, quien predicó en Florencia desde el 1490 hasta su ejecución en el 1498. Después de la muerte de Savonarola, Botticelli nunca volvió a ser el mismo: "fue inducido a abandonar su pintura, y, al no tener ingresos para vivir, cayó en una gran aflicción." (G. Vasari).
En el 1491, formó parte de un comité para decidir sobre la fachada de la Catedral de Florencia. Sus ideas debieron ser valiosas, pues aunque anciano y prácticamente inactivo, en el 1504, Botticelli fue incluido entre los miembros del comité responsable de elegir el lugar más adecuado para el David de Michelangelo.
Botticelli está enterrado en Florencia, en la iglesia de Ognissanti, donde también hay un pequeño fresco de San Agustín en su estudio.
En los tiempos modernos, su legado ha sido llevado hasta el espacio exterior: un cráter de impacto en la superficie del planeta Mercurio se llama Botticelli en su honor.
