Die Kirche San Francesco d’Assisi in Grosseto, ursprünglich San Fortunato geweiht, war zunächst den Benediktinern zugesprochen, im 13. Jahrhundert dann den Franziskanern, wie auch das zugehörige Kloster. Die Kirche, die zu den bedeutendsten der Stadt zählt, weist eine schlichte Fassade auf, das Portal wird von einem Lünettenreliev mit Fresko geschmückt, das wiederum wird überwölbt von einem Tabernakel aus Holz mit darüberliegender Fensterrose.
Das Gebäude besteht aus einem einzigen Kirchenschiff im gotisch-franziskanischen Stil und ist mit einem Satteldach versehen. Die Kirche verwahrt unterschiedliche Kunstwerke, hervorzuheben wäre das berühmte Tafelbild mit dem Kruzifix von Duccio di Boninsegna, das auf Ende des 13. Jahrhunderts zurückgeht. Darüber hinaus gibt es noch Fresken, die zwischen dem 14. und 17. Jahrhundert entstanden sind.
Der Bau der Mura Medicee (Medici-Mauern) ab Ende des 16. Jahrhunderts hatte gleichzeitig auch eine räumliche Begrenzung des Franziskanerklosters mit daneben stehender Kirche zur Folge, und damit einhergehend eine Neuanordnung der Räumlichkeiten.
Die größte Veränderung war in diesem Zusammenhang der zusätzliche Bau der dem Heiligen Antonius aus Padua geweihten Kapelle aus dem 17. Jahrhundert mit Fresken von Francesco Nasini, dazu kam 1623 der Neubau des Glockenturms, der 1917 von einem Blitz getroffen und zerstört, später jedoch wieder originalgetreu nachgebaut wurde.