Sansepolcro, das Tor zur Toskana zu Füßen der Ausläufer des Apennins, dominiert das obere Tibertal, das sich zu einem weitläufigen Amphitheater aus Hügeln und Bergen öffnet, um das sich die Alpe della Luna, die Massa Trabaria, die Hügel des nahen Umbrien und die Berge von Arezzo und der Alpe di Catenaia reihen. Das Gebiet um Sansepolcro ist von sanft geschwungenen, grünen Hügeln mit Tabakanbauflächen umgeben.
Der Legende nach wurde Sansepolcro von zwei pilgernden Heiligen gegründet, Arcanus und Ägidius, die auf der Rückkehr aus dem Heiligen Land in diesem Tal Rast machten, um eine kleine Kapelle zu errichten und dort die Reliquien aus dem Grab Christi unterzubringen. Im Lauf der Jahre wurden um diese Kapelle herum die dem hl. Johannes gewidmete Kathedrale und der Ort erbaut, der aus diesem Grund „del Santo Sepolcro“ (vom Heilgen Grab) genannt wurde.