Quello di Botticelli è uno stile unico se comparato a quello dei suoi contemporanei: figure apparentemente senza ossa e senza ombre, con un'eleganza decorativa lontano dal realismo dei suoi coetanei. Osservati da vicino, i volti e i corpi sono delineati da una sottile linea nera, una tecnica che Bottticelli ha poi trasmesso al suo allievo Filippino Lippi.
Botticelli non si sposò mai e anzi manifestò una forte avversione all'idea stessa del matrimonio, una prospettiva che gli procurava incubi. Si narra abbia sofferto per un amore non corrisposto nei confronti di Simonetta Vespucci, una nobildonna sposata, secondo la credenza popolare la modella della Nascita di Venere, nonostante fosse morta anni prima. Simonetta è rappresentata anche in un ritratto molto lusinghiero agli Uffizi.
Botticelli è famoso soprattutto per le sue opere mitologiche e i ritratti secolari, ma era anche molto religioso e più che ogni altro dipinse Madonna e pale d'altare. In età avanzata, Botticelli fu uno dei seguaci del frate Savonarola profondamente moralista, che predicò a Firenze dal 1490 fino alla sua esecuzione nel 1498. Dopo la morte di Savonarola, Botticelli non fu più lo stesso: "egli abbandonando il dipignere e non avendo entrate da vivere, precipitò in disordine grandissimo“ (G. Vasari). Nel 1491 fece parte della commissione incaricata di scegliere la facciata per il Duomo di Firenze. Le sue idee dovevano evidentemente essere considerate preziose, poiché Botticelli, sebbene vecchio e praticamente inattivo, nel 1504 fu inserito tra i membri del comitato al quale spettava il compito di di scegliere la collocazione più adatta per il David di Michelangelo.
Botticelli è sepolto a Firenze, nella chiesa di Ognissanti, dove è conservato anche un suo piccolo affresco raffiugurante Sant'Agostino nello studio.
La sua eredità è arrivata fino nello spazio: un cratere da impatto sulla superficie del pianeta Mercurio è stato chiamato Botticelli in suo onore.
